Craig Schwartz (John Cusack) er en kæmpende gadekunstner. For at tjene nogle penge tager Craig et job som arkivekspert. En dag opdager han ved et uheld en dør ... en portal ind i hjernen hos John Malkovich (spillet af John Malkovich)! I 15 minutter oplever han den ultimative syrerejse - HAN er John Malkovich! Med sin smukke kontorkammerat Maxine (Catherine Keener) og hans kæledyrsbesatte kone (Cameron Diaz) klækker de en plan om at lade andre komme ind i Johns hjerne for bare $ 200 pr tur. Så kan de se hvad alle kritikerne taler om.
