Leonard og Sheldon er strålende fysikere - troldmænd i laboratoriet, men socialt uduelige, bortset fra det. Ind kommer en smuk, frisindet nabo, Penny, som har til formål at lære dem en ting eller to om livet.
Mens Leonard tilbringer sine dage på udkig efter kærligheden er Sheldon ganske tilfreds med at videochatte platonisk med Amy Farrah Fowler, eller spille Star Trek 3-D skak med deres stadigt ekspanderende univers af venner, herunder forsker kolleger Koothrappali og Wolowitz og Wolowitz kone, en yndig mikrobiologi ved navn Bernadette.
