Susan Murphy bliver tilfældigt ramt i hovedet af en meteor fyldt med rumsnask og på mystisk vis vokser hun til 15 meters højde. Den amerikanske hær fører hende til et hemmeligt område, hvor forskellige monstre er blevet holdt fanget i al hemmelighed i en lang årrække.
Men da den farlige robot: Gallaxhar fra det ydre rum truer med at udslette jorden, kommanderer General W.R. Monger at en monstergruppe skal angribe robotten.
Monstergruppen kommer til at bestå af: Giganten Susan Murphy, den geniale Dr. Cockroach med insekthoved, The Missing Link som er halvt abe, halvt fisk, den gelé-agtige og usårlige B.O.B og den 175 meter lange larve Insectosaurus- De besidder hver især utrolige evner. og monstrene lægger en plan for, hvordan de skal vinde kampen mod rumvæsnerne, men det skal vise sig at blive sværere end som så.
