For første gang kan Spider-Man ikke længere gemme sig bag masken, og han kan ikke længere adskille sit liv som superhelt fra hans normale liv. Da han spørg Doctor Strange om hjælp kommer der endnu mere på spil, hvilket tvinger ham til at finde ud af, hvad det i virkeligheden betyder at være Spider-Man.
Da Dr. Stranges besværgelse, der skulle genskabe Spider-Mans identitet går skævt, tvinges Peter til at overkomme den største udfordring til dato.
Spider-Man No Way Home Trailer: