Sæson fem begynder seks år efter vores helte flygtede fra Jordens anden nukleare apokalypse. Bellamys team er i rummet. Clarke er på jorden. Hundreder er fanget i en bunker. Da et kæmpe rumskib med fanger lander det eneste sted på Jorden, hvor liv er muligt, må de 100 gå sammen for at kræve deres hjem tilbage.
Der er ingen gode i en verden, hvor man enten dræber eller bliver dræbt.
