Sam (Jared Padalecki) og Dean (Jensen Ackles) tilbringer deres liv på landevejen, hvor de kæmper mod enhver form for overnaturlig trussel. Gennem årene har de stået over for utallige blodige udfordringer lige fra den guløjede dæmon, som dræbte deres mor, til vampyrer, spøgelser, engle, faldne guder – og endda Lucifer og Gud.